Прогресивни мускулни дистрофии тип Duchenne/Becker

Клинична картина на ПМД тип Duchenne се проявява с:

• Начало преди 5-годишна възраст, при някои от пациентите с данни за закъснение в прохождането и тромава походка още преди дебюта на болестта
• Прогресираща мускулна слабост, ангажираща предимно проксималната мускулатура първо на долните крайници, а в последствие и на горните крайници
• Затруднено изкачване на стълби, чести падания, затруднено изправяне от клекнало положение или извършване на други движения, натоварващи мускулатурата на тазовия пояс (m. iliopsoas и глутеалната мускулатура) и проксималните мускули на долни крайници (m. quadriceps)
• Феномен на Gowers (при изправяне на пациента от клекнало положение той се опира в бедрата си, катерещо се изправяне с помощта на ръцете)
• Клатушкаща се походка, впоследствие пациентите започват да ходят на пръсти, поради атрофия на претибиалната мускулатура
• Псевдохипертрофия на m. triceps surae
• Поясна хиперлордоза с изпъкване на корема
• Криловедне лопатки
• Ставни контрактури, с първоначално ангажиране на глезенните стави и ахилесовото сухожилие (pes equinovarus), а в последствие и коленни, лакътни, раменни, тазобедрени и интервертебрални стави. Развиват кифосколиоза
• Загуба на самостоятелна походка преди 13 г.
• Дихателните нарушения са много типични при момчетата с ПМД тип Duchenne и се установяват скоро след загубата на самостоятелна походка. Кифосколиозата, слабостта на интеркосталните мускули и диафрагмата нарушават външното дишане. Първоначалните клинични симптоми, следствие от хипоксемията и хиперкапнията, могат да са много леки, като редукция на телесната маса, лесна уморяемост, по-лоша успеваемост в училище и нарушения на съня. В последствие белодробните инфекции стават по-чести и по-трудно лечими. Ако развиващата се хиперкапния не бъде лекувана, се добавят главоболие, общо неразположение и рискът от смърт, поради остра дихателна недостатъчност, провокирана от интеркурентни инфекции, нараства значително. Пациентите са с намален витален капацитет, чести пневмонии и развиват дихателна недостатъчност, което налага дихателно подпомагане в напредналите стадии на болестта.
• Сърдечно засягане (дилатативна кардиомиопатия) се установява при 50% до 80% от пациентите в хода на заболяването, като са налице сърдечна недостатъчност, персистираща тахикардия, ритъмни и проводни нарушения и остри миокардни инфаркти.
• Симптомите от дисфункция на гладката мускулатура са резултат от некроза на мускулните влакна, дегенерация на клетъчните им ядра и мастна инфилтрация. Стомашният хипомотилитет се манифестира с тежест, коремни болки и повръщане. При малка част от пациентите се установява малабсорбционен синдром с диария, мегаколон или мотилитетни смущения на хранопровода. Констипацията е резултат не само на ангажиране на гладката мускулатура на червата, но и на слабост на напречнонабраздената коремна мускулатура, което води до намаляване на интраабдоминалното налягане при дефекация.
• При голяма част от пациентите с ПМД тип Duchenne се установяват когнитивни нарушения с непрогресиращ характер.

Клиничната картина на ПМД тип Becker е сходна, но по-лека от колкото при ПМД тип Duchenne. Наличието на дистрофин в редуцирани количества или абнормен по структура обуславя по-късното начало и по-леката клинична картина при пациенти с ПМД тип Becker.

• Начало на заболяването е след 7-годишна възраст
• Постепенно развиваща се прогресивна мускулна слабост като проксималните мускули са по-тежко засегнати от дисталните, а долните крайници- по-рано от горните
• Псевдохипертрофия на подбедриците
• Слабостта в m. quadriceps femoris може дълго време да бъде единствената изява на заболяването.
• Болезнени крампи при физическо натоварване, съпроводени или не с миоглобинурия при някои болни
• Загуба на самостоятелна походка след 16-годишна възраст. Някои пациенти запазват способността си за самостоятелна походка и до 30-35 годишна възраст. При тези пациенти кардиомиопатиите и умственото изоставане са по-редки и по-леки.
• Сърдечно засягане може да се развие независимо от мускулната слабост

Лечение и грижи при пациентите с дистрофинопатии. Основните цели на комплексната терапия, осъществявана от мултидисциплинарен екип от специалисти, при тези пациенти са удължаването на периода на запазена самостоятелна походка, отсрочване на усложненията, като ставни контрактури, сколиоза, дихателна и сърдечна недостатъчност, нарушен гастроинтестинален мотилитет.

В настоящия момент основно приложение намира терапията с кортикостероиди, АСЕ-инхибитори, в-блокери, ортопедичната хирургия, дихателната рехабилитация и физиотерапията, чрез които се цели подобряване на качеството и удължаване на живота на пациентите.

Аtaluren е малка молекула, медикамент за перорално приложение, одобрен от European Medicines Agency за лечение на пациенти с nonsense мутации на възраст 2 години и повече, способни да ходят. Той действа на ниво рибозоми, за да осигури игнорирането на стоп кодона и синтеза на пълноверижен протеин.

Препоръчителната доза е 10 mg/kg телесно тегло сутрин, 10 mg/kg телесно тегло по обед и 20 mg/kg телесно тегло вечер (за обща дневна доза 40 mg/kg телесно тегло).

Ефектът от лечението се проследява чрез провеждане на мануално мускулно тестуване (MRC скала), тест за 6-минутно ходене, функционално изследване на дишането. Установено е, че продължаването на лечението и след загуба на самостоятелна походка води да забавяне на прогресията на слабостта на дихателната мускулатура.

По време на терапията се проследяват АН, бъбречните, чернодробните функции и липидния профил.

Кортикостероиди (КС). Prednisolone и Deflazacort са златен стандарт в лечението на мускулната слабост при дистрофинопатиите. Prednisolone/Prednisone се дозира 0,75 mg/kg/ден с максимална доза до 30 mg/ден, а Deflazacort – 0,9 mg/kg/ден с максимална доза до 36 mg/ден. Ежедневното им приложение или използването на алтерниращи схеми временно подобрява или забавя прогресията на мускулната дистрофия (6 месеца до 2 години), стабилизира мускулната сила и функция, намалява честотата на усложненията като сколиоза, подобрява дихателната функция и намалява честотата на сърдечните усложнения. Механизмите на действие на КС на клетъчно ниво, които водят до забавяне на прогресията на заболяването, остават неясни. Съществуват различни теории, проучени при експериментални модели на мишки. Кортикостероидната терапия се започва в стадия на „плато” на двигателните функции между 4 и 8 г., когато не се установява нито прогрес, нито регрес на двигателните умения. Ежедневният прием е с доказано по-добър ефект от алтерниращия. Продължаване на лечението с дози 0,3-0,6 mg/kg/ден след загуба на самостоятелна походка се препоръчва с цел да се запази мускулната сила на горните крайници, забави развитието на сколиоза, дихателна и сърдечна недостатъчност. След започване на терапията пациентът се проследява на всеки 3-6 месеца, за да се отчете ефекта от лечението, както и нежелани лекарствени реакции (НЛР), което дава възможност за корекция на дозата. Продължителната кортикостероидна терапия има много НЛР като наддаване на тегло, артериална хипертония, застойна сърдечна недостатъчност, язвена болест, чернодробна стеатоза, панкреатит, ятрогенен хиперкортицизъм с центрипетално затлъстяване, facies lunata, акне, хирзуитизъм, стероиден диабет, дислипидемия, хипокалиемия, метаболитна алкалоза, остеопороза с компресионни фрактури, конвулсии, бенигнена интракраниална хипертензия, емоционална лабилност и психози, катаракта и имуносупресия с рецидивиращи инфекции. Препоръчва се на всеки 3 месеца при пациентите на кортикостероидна терапия да се оценява мускулната функция, да се проследява телесната маса, артериалното налагане, дихателните капацитети. При поява на НЛР може да се намали дозата или да се премине към алтерниращи схеми с 15 дни прием, 15 дни почивка.

Пациентите с ПМД Duchenne са с по-ниска костна плътност, дори преди да загубят способността за самостоятелна походка. Хроничната кортикостероидна терапия допълнително намалява костната плътност, което налага прием на калций (1000 mg/ден) и витамин D (400 Е/ден). Бифосфонати се препоръчват при деца с фрактури. Преди да се започне кортикостероидната терапията е важно детето да е имунизирано според имунизационния календар на страната и да има имунитет срещу варицела и туберкулоза.

При пациенти с ПМД тип Becker ефектът на терапия с кортикостероиди не е проучен, поради по-бавната прогресия и по-късната инвалидизация.

Медикаментозна терапия на сърдечните прояви. Дилатативната кардиомиопатия е често усложнение при пациентите с дистрофинопатии. По-късната й изява в сравнение със засягането на скелетните мускули се обуславя от намалената физическа активност при пациентите, вследствие загубата на способността за самостоятелна походка. Сърдечното засягане е непосредствена причина за смърт при около 10% от тези пациенти.

Препоръчваните медикаменти, които забавят сърдечното засягане и подобряват прогнозата: АСЕ-инхибитори (ангиотензин конвертиращ ензим) или ангиотензин-рецепторни блокери, ß-блокери и spironolactone. Този ефект се постига чрез превенция на ремоделирането и дилатацията на лявата камера и развитието на фиброза, което намалява риска от развитие на сърдечна недостатъчност, камерни аритмии и внезапна сърдечна смърт и увеличава продължителността на живота при пациентите с дистрофинопатии. Те се препоръчват като медикаменти на първи избор при пациенти с намалена фракция на изтласкване без клинични прояви. При изява на сърдечна недостатъчност се препоръчва симптоматично лечение с бримкови диуретици и спиронолактон.

Физиотерапията е важен елемент от комплексното лечение на дистрофинопатиите. Прилага се във всеки един момент от прогресията на заболяването както при подвижни, така и при загубили способността си да ходят пациенти. Основите й цели са да забави намалението на мускулната сила и маса, да поддържа дихателните обеми, да профилактира развитието на ставните контрактури и да подобри качеството на живот на болните. Физиотерапия следва да се започне непосредствено след поставянето на диагнозата. Първоначален приоритет е превенцията на възникването на асиметрични контрактури на ахилесовите сухожилия, коленните и тазобедрените стави, като по този начин се намалява риска от последваща сколиоза. Пасивните разтягания и използването на глезенни ортези са основен момент от лечението в етап, когато пациентите са все още подвижни. Глезенните ортези се поставят нощем, защото затрудняват ходенето през деня. Приложението на гореописаните методи на разтягане следва да се извършва 4-5 дни в седмицата. Момчетата следва да се стимулират да практикуват подходящи физически упражнения и хидротерапия. Използването на колянно-глезенни ортези може да удължи във времето способността за самостоятелно ходене и стоене прав. Не рядко тяхната употреба се предшества от тендоелонгации на ахилесовите сухожилия.

Ортопедична хирургия. Около 90% от момчетата с дистрофинопатия развиват клинично значима сколиоза. Подходящата профилактика срещу гръбначните изкривявания при тези пациенти трябва да започне преди да са изгубили способността си да се движат и включва физиотерапевтични процедури и подходяща поза, избягваща тазовата асиметрия. Веднъж появила се, сколиозата може да бъде коригирана хирургично. С най-добър ефект са тези интервенции, извършени на етап, когато гръбначният стълб е все още подвижен и ъгълът на Cobb е 20-40⁰. В тези по-ранни стадии на заболяването дихателната и сърдечната функции на тези болни са достатъчно съхранени, за да може организмът им да понесе оперативна интервенция. При пациенти, контраиндицирани за операции се използват съответни стабилизиращи колани и корсети. Тендоелонгациите на Ахилесовите сухожилия също имат значение за удължаване във времето на способността на тези болни да ходят самостоятелно.

Поддържане на дихателните функции. Честите дихателни инфекции и прогресиращата дихателна недостатъчност в по-напредналите стадии на ПМД тип Duchenne налагат периодично мониториране на дихателните функции чрез спирометрия и измерване на кръвните газове, както и съответна терапия. Обезпокояващи симптоми, налагащи терапия са: белези на нощна хиповентилация (нарушения в съня, дневна умора, нарушена концентрация), намален апетит, SO2<92%, ФВК<60% от очаквания, чести дихателни инфекции. В по-ранните стадии добър имат дихателната гимнастика и постуралният дренаж.

Честите дихателни инфекции изискват използването на пневмококова ваксина и ежегодно приложение на противогрипна ваксина, както и адекватна антибиотична терапия за лечение. Изкуствената вентилация с позитивно налягане най-често започва да се прилага около 17-годишна възраст. Основна индикация за приложението на неинвазивна нощна вентилация (ННВ) е установяването на клинично изявена нощна хиповентилация. В напредналите стадии на заболяването при установена дневна хиперкапния неинвазивната вентилация се прилага и през деня. Приложението на ННВ води до подобрение на качеството на съня, намаляване на дневната сънливост, забавяне на прогресията на дихателната слабост и подобряване качеството на живот. Емпирично е установено, че нощната вентилация (неинвазивна или инвазивна чрез трахеостомия) води до дългосрочна стабилизация на дихателните функции, редукция на дихателните инфекции и увеличение на продължителността на живота. С напредване на заболяването периодите на изкуствена вентилация в рамките на денонощието се удължават.

Кислородотерапията трябва да се прилага изключително внимателно, защото въпреки привидното подобрение на хипоксемията, може да маскира подлежащата причина, като ателектаза или хиповентилация и до засили хиперкапнията. При хипоксемия, обусловена от хиповентилация се препоръчва възстановяване и подобряване на проходимостта на дихателните пътища чрез мануални или механични методи. Препоръчват се и методи за подобряване на откашлянето – мануално, чрез Амбу или апарати за cough assist.  

Хранене. Пациентите с ПМД тип Duchenne са с повишен риск от недохранване и obesitas, което налага оптимален контрол на приема на хранителни вещества, така че BMI да се подържа между 10 и 85 персентили. Хранителният режим следва да се оценява за прием на енергия, белтъци, течности, калций и витамин Д. Оценка на преглъщането следва да се извършва при загуба на тегло повече от 10%, удължаване периодите на хранене с повече от 30 мин., задавяния, аспирационна пневмония. Констипацията и гастроезофагеалният рефлукс са едни от най-честите гастроинтестинални усложнения при пациентите с ПМД тип Duchenne. В тези случаи се препоръчват лаксативи - лактулоза, полиетилен гликол или механични методи за очистване. За гастроезофагеалния рефлукс се прилагат- Н2 блокери, инхибитори на протонната помпа, прокинетици.

Анестезия: При необходимост от обща анестезия следва да се има предвид повишения риск от подобно на малигнена хипертермия състояние при пациенти с дистрофинопатия и използване на инхалационни анестетици от групата на халотан и миорелаксанти от групата на сукцинилхолин. Силно се препоръчва обща венозна анестезия. Абсолютно противопоказани са деполяризиращи миорелаксанти като сукцинилхолин. Пациентите са под риск от потенциално фатална рабдомиолиза и хиперкалиемия при прилагане и на някои инхалаторни анестетици. Преди и след хирургични процедури са необоходими консултации с кардиолог и пулмолог и анестезиологът трябва да е подготвен за възможна сърдечна и дихателна декомпенсация по време и след хирургичната интервенция.

Провеждат се и експериментални лечения на заболяването:

Idebenone е синтетичен късоверижен бензокинон, който като коензим Q10 пренася енергия през електронната транспортна верига. Фаза 3, рандомизирано плацебо контролирано проучване демонстрира подобрение на вентилаторните показатели при пациенти, които не са приемали КС. Предстои да се оцени ефекта му в комбинация с КС.

Утрофинът е идентифициран, като дистрофин-свързан протеин, поради значимата му хомология с дистрофина. За разлика от дистрофина той е експресиран в значителни количества в невромускулния синапс. Най-често използваният подход за повишаване на експресията на утрофин е чрез използване на аденоасоциирани вирусни вектори

Възстановяване на експресията на дистрофин чрез прескачане на екзон

Най-често при стратегията за прескачане на екзон се използват антисенс олигонуклеотиди за потискане на участието на определен екзон в сплайсинга. ПМД тип Дюшен по правило е резултат от мутации, нарушаващи рамката на четене, всл. на което се синтезира бързо разграждащ се дистрофин. Чрез прексачането на екзон се цели възстановяване рамката на четене с последваща синтеза на по-къс, но стабилен дистрофин, което обуслява по-лек фенотип. На базата на епидемиологичните данни за честотата на различните делеции на този етап се работи за прескачане на екзони 51, 45 и 53.

Генна терапия

Големият размер на дистрофиновия ген налага използване на големи вирусни вектори, каквито са аденовирусите за генен трансфер. На този етап са налице три клинични проучвания, използващи мускулно-специфичен промотор за стимулиране на експресията на микро/минидистрофини. Синтезираният дистрофин при този терапевтичен подход не е напълно пълноценен, което би означавало прогресия на заболяването с времето, макар и значително по-бавна. Друг неизяснени въпроси остават продължителността на ефекта, повторното дозиране, имунния отговор спрямо вирусния вектор.