Наследствена фамилна амилоидна полиневропатия (хТТРА)

Етиология и патогенеза

Хередитарната транстиретинова амилоидоза (хТТРА) е генетично автозомно доминантно (АД) заболяване, което се дължи на мутации в транстиретиновия (TTR) ген и засяга приблизително 5000 ~ 10 000 пациенти по целия свят. Транстиретинът се синтезира основно в черния дроб и само 5% – в плексус хороидеус и ретинния пигментен епител на очите. Генът за транстиретина e разположен на хромозома 18q, самият транстиретин се изгражда от 127 аминокиселинни остатъка. При наличие на мутация следва неправилно нагъване на белтъчните вериги и агрегация, водещи до:

Фамилна амилоидна полиневропатия,
Фамилна амилоидна кардиомиопатия,
Див тип или сенилна/системна сенилна амилоидоза.

Фамилна амилоидна полиневропатия е наследствено заболяване, при което белтъчни субстанции (амилоид) се отлагат в един или повече органи. Белтъчните отлагания са изградени от транстеритин. Унаследяването е автозомно-доминантно, определящо 50% възможност за унаследяване на дефектния ген и развитие на заболяването. Неунаследяването на дефектния ген води до прекъсване на предаването в следващите поколения. Смята се, че мутантния TTR съществува още от раждането, но не се натрупва като амилоид до достигане на зряла възраст.

Класификация

В България са открити следните патогенни генетични варианти в TTР гена:

c.325G>C; p.Glu89Gln (p.Glu109Gln)
c.290C>T, p.Ser77Phe (p.Ser97Phe)
c.148G>A, p.Val30Met, (p.Val30Met)
двоен хетерозиготен носител- c.148G>A, p.Val30Met, (p.Val30Met) + c.325G>C; p.Glu89Gln (p.Glu109Gln)
c.214T>C , p.Ser52Pro (p.Ser72Pro)
c.200G>A; p.Gly47Glu (Gly67Glu)

Клинични прояви

Симптоми от страна на периферна нервна система

Невропатия на тънки слабомиелинизирани и немиелинизирани нервни влакна. В началото се засягат немиелинизираните и слабомиелинизирани тънки нервни влакна, което води до нарушения на температурния и болковия усет, започващи от долни крайници, усета за допир. Установяват се парестезии, дизестезия, алодиния, хипералгезия или спонтанни парещи болки в краката.

Прогресираща дистална сензомоторна полиневропатия. Характеризира се с хипо/арефлексия за четирите крайника, по-изразена за долните, засягане на всички видове телесни усещания (допир, болка, температура, ставномускулен, вибрационен и двумернопространствен усет).

Карпал тунел синдром. Дължи се на отлагане на амилоид в карпалния лигамент и директна компресия на n. medianus от амилоидните отлагания. Обикновено е двустранен, по-изразен от едната страна. Клиничната картина е типична с болезнена хипестезия с парестезии, хиперестезия с дизестезия в китките и пръстите на ръцете, преминаваща за кратко от разтръскване на ръцете. Клинично е неразличим от този с друга етиология. Нощем проявите са по-изразени.

Засягане на автономна нервна система. За израз на нейното засягане се приемат диарията, уринарните нарушения – ретенция и инконтиненция, еректилната дисфункция при мъжете (често се споменава като ранен симптом), сексуални смущения и при жените, нарушения в потната секреция под формата на профузни изпотявания или суха кожа в напредналите стадии, артериалната хипотония при по-изразените случаи с колапсни прояви.

Симптоми от страна на сърдечно-съдова система.

Сърдечното засягане се характеризира с развитието на инфилтративна кардиомиопатия, проявяваща се със сърдечна недостатъчност и ритъмно-проводни нарушения.

Симптомите са неспецифични като често началните оплаквания са от перикардиална тежест и палпитации. В много случаи, пациенти с предшестваща артериална хипертония или нормотония се оплакват от ниско артериално налягане като причините са комплексни – автономна дисфункция, намален сърдечен дебит, хиповолемия във връзка с хронична диария. При някои от пациентите сърдечното увреждане е погрешно интерпретирано като хипертонично сърце, понякога при липса на анамнестични данни за артериална хипертония, а при пациенти с по-изразена левокамерна хипертрофия се поставя диагнозата хипертрофична кардиомиопатия. Проявите на сърдечна недостатъчност се предшестват от различно дълъг безсимптомен период, през който настъпва прогресивно инфилтриране на миокарда с амилоид. Проявите на сърдечна недостатъчност могат да бъдат маскирани от намалената двигателна активност във връзка с периферната полиневропатия. Често срещани са ритъмно-проводните нарушения – предсърдно мъждене, атриовентрикуларен и синоатриален блок. В някои случаи е необходимо имплантиране на постоянен електрокардиостимулатор. Предсърдното мъждене повишава риска от емболичен мозъчен инсулт. Най-честата причина за смърт при пациентите с хередитарната АТТР са прогресираща сърдечна недостатъчност и внезапна сърдечна смърт, най-често поради електромеханична дисоциация и асистолия.

Симптоми от страна на гастроинтестинална система.

Гастроинтестиналните симптоми при хередитарната ТТРА са много разнообразни. Те включват: трудно преглъщане или засядане на храната в хранопровода (дисфагия); тежест или подуване на горната част на корема, или на целия корем, ранно (бързо) засищане при хранене (след прием на малки количества храна); гадене; повръщане; куркане на червата; газове в корема (метеоризъм или флатуленция); запек; диария; редуване на запек с диария; фекална инконтиненция (спонтанно изпускане на чревно съдържимо/изпражнения). Въпреки че диарията е характерна за късните стадии, може да бъде и първия, най-ранен симптом. Веднъж възникнала, тя персистира и често се комбинира с неотложна нужда за дефекация. Честотата и тежестта на гастроинтестиналните симптоми нарастват с продължителността на заболяването. В късните стадии симптомите са чести или ежедневни и тежки. Появяват се нови и се влошават наличните оплаквания, водещи до прогресивна загуба на телесна маса. Наличието на гастроинтестинални симптоми е свързано с по-тежко заболяване, влошено качество на живот и намалена преживяемост. Ето защо е важно те да бъдат щателно оценявани, проследявани и лекувани

Изследвания за поставяне на диагнозата

Методи на изследване и диагностика

Анамнеза
Соматичен и неврологичен статус
Електрофизиологични изследвания
Кардиологични изследвания
Невроофталмологични изследвания
Нефрологични изследвания
Тъканна биопсия
Молекулярно-генетично изследване

В ранните стадии на заболяването, предвид преобладаващото ангажиране на тънките немиелинизирани нервни влакна, ЕНГ изследване може да е нормално, което налага провеждането на следните тестове:

Симпатиков кожен отговор
Судоскан
Количественият судомоторен аксонен тест (QSART)
Вариабилността на сърдечния ритъм ( Heart rate variability – HRV)
Количествен тест за оценка на сетивността (QST)
Лазерни евокирани потенциали (ЛЕП)

Какви могат да са погрешните диагнози

Погрешно поставени диагнози могат да бъдат следните:

Хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия
Идиопатична аксонна невропатия
Диабетна полиневропатия
Токсични полиневропатии (най-често с етилична генеза)
Недоимъчни полиневропатии (при предшестваща диария)
Дефицит на витамин B12
Наследствени сетивни и автономни полиневропатии
Болест на Fabry
Други форми на наследствена амилоидоза (gelsolin, apolipoprotein A1)
AЛ амилоидоза- при моноклонални гамапатии.

Лечение и проследяване

Лечението може да бъде:

Симптоматично, свързано с неврологични, кардиологични, гастроинтестинални прояви на заболяването. Също така, много е важна рехабилитацията при пациенти с наследствена транстиретинова амилоидоза.

Патогенетично. До момента у нас има одобрени три лекарства, които се реимбурсират от НЗОК за лечение на наследствена транстиретинова амилоидоза.

Тафамидис (Виндакел). Стабилизатор на транстиретина. Лекарството се приема перорално, веднъж дневно. Лечението с tafamidis (Vyndaqel) поддържа качеството на живот и подобрява хранителния статус. Терапията е с добър профил на безопасност.

Онпатро (Патисиран). РНК терапия, която се прилага интравенозно. Най-честите странични реакции са периферни отоци, диария, гадене и свързани с инфузиите.

Тегседи (Инотерсен). РНК терапия която се прилага подкожно. Приложението му се асоциира с повишен риск от тромбоцитопения и гломерулонефрити.

Селективна скринингова програма за изследване на носителство на мутации в ттр гена сред рисковите фамилии с оглед установяване на носителите, динамично проследяване и ранно започване на лечението на симптомните носители.

Целева група на скрининговата програма са преките родственици на диагностицираните болни: братя, сестри, деца и братовчеди, за които съществува риск да развият заболяването. По време на скрининговата програма се осигурява генетично консултиране на членовете на фамилиите, както и подробна информация за заболяването на всички членове на фамилиите, а именно: даване на подробни разяснения какво представлява болестта, защо се появява, как може да се унаследи, какво представлява генетичното изследване, какво означава да си носител, колко често трябва да се проследява един носител, кога се предприема лечение. Всички изследвани се консултират лично, резултатите им са съобщавани устно и писмено и подробно им се разяснява значението на тези резултати, като се спазва стриктно принципът за конфиденциалността на получените резултати.

Проследяване на асимптомните носители

Проследяването следва да започне 10 години преди прогнозираната възраст за начало на заболяването. Честотата на проследяването трябва да бъде по-голяма при тези мутации, които са асоциирани с бърз прогресиращ ход. Носителите трябва да се образоват да познават ранните клинични признаци, асоциирани със специфичните мутации. Проследяването на асимптомните носители се осъществява от мултидисциплинарен екип (невролог, кардиолог, гастроентеролог, офталмолог, нефролог) в Експертен център за заболяването. Клиничното проследяване включва неврологично изследване, електроневрография, симпатиков кожен отговор и количествено сензорно тестуване. Тестовете за оценка на автономните функции включват постурално мониториране на кръвното налягане, судомоторен тест и вариабилност на сърдечната честота. Релевантните сърдечни изследвания включват електрокардиография за оценка на ритъм, ехокардиография, биомаркери за сърдечната функция, магнитнорезонансна томография на сърце и костна сцинтиграфия. Идентифицирането на амилоидни отлагания в биопсии също спомага за диагнозата на симптоматична ТТРА. Тъканна биопсия може да се получи от слюнчени жлези, абдоминална мастна тъкан или клинично засегнати органи.

Минимални критерии за установяване на начало на заболяването.

Диагнозата симптомна хередитарна транстиретинова амилоидоза трябва да се приеме при наличието на поне един обективен симптом или признак, дефинитивно свързан с началото на симптомната транстиретинова амилоидоза или поне на един вероятно свързан симптом плюс един абнормен резултат от потвърждаващи изследвания, или два абнормни резултата от потвърждаващи изследвания в отсъствие на клинични симптоми. Проследяването на болните и асимптомните носители е осигурено в Експертния център за диагностика, лечение, рехабилитация и профилактика на хередитарна ТТРА в УМБАЛ „Александровска“.

Европейски проекти

Успешното проучване на механизмите на възникване и начините за повлияване на НМЗ зависи от координираните усилия на национално и международно ниво

Партньорства